6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE پر تازہ ترین تحقیق

ٹیومر کی ابتدائی وجہ یہ ہے کہ عام خلیوں کی آکسیڈیٹیو تنفس کاربوہائیڈریٹس کے ابال سے بدل جاتا ہے۔ عام حالات میں، تمام انسانی خلیے واجب الادا ایروبک خلیے ہوتے ہیں، جبکہ کچھ ٹیومر خلیے انیروبک خلیے ہوتے ہیں۔ "

1966 میں نوبل پرائز کانفرنس میں، اوٹو واربرگ نے اپنے نظریہ کو مختصراً بیان کیا کہ "ٹیومر ایک میٹابولک بیماری ہے"۔ آج کل، اینٹی ٹیومر ادویات کی تحقیق پر "انفرادی علاج" کا غلبہ ہے، جس کا مقصد ایسی دوائیں تلاش کرنا ہے جو ٹیومر سیل کے پھیلاؤ سے متعلق مخصوص مالیکیولر سرگرمی کو روک سکتی ہیں۔ انسانی کروموسوم کی ترتیب کی ترقی اور مخصوص ٹیومر جینیاتی حساسیت والے جینوں کی شناخت کے ساتھ، بہت سی دوائیں ملی ہیں جو مخصوص اتپریورتی جینوں یا جین کی مصنوعات کو نشانہ بناتی ہیں۔

چونکہ تمام قسم کے ٹیومر کے لیے مخصوص جین کلسٹرز یا جین میوٹیشنز ضروری نہیں ہیں، اس لیے یہ تعین کرنے کے لیے مخصوص بائیو مارکر تلاش کرنا ضروری ہے کہ کون سے مریض علاج سے فائدہ اٹھا سکتے ہیں۔ تاہم، اگر مہلک ٹیومر "مائٹوکونڈریل dysfunction کا نتیجہ" ہے جیسا کہ واربرگ نے بیان کیا ہے، تو ATP ترکیب کی روک تھام ابال میں معاوضہ اضافہ کا باعث بنے گی، لہذا ٹیومر ایک بیماری ہے جو توانائی کے عدم توازن سے پیدا ہوتی ہے۔

میٹابولزم کا یہ نظریہ موجودہ مرکزی دھارے کے نظریہ کے برعکس ہے، جس کا خیال ہے کہ پولی جینک میوٹیشن مختلف قسم کی بیماریوں کی بنیاد ہے۔ واربرگ کی سوچ کے مطابق، ٹیومر کے جرائم کے منظر میں جین کی تبدیلی صرف ایک راہگیر ہے، لیکن "حقیقی مجرم" قانون سے بچ جاتے ہیں، لیکن واربرگ نے اس تجزیے کی صداقت کی تصدیق نہیں کی۔

مختصراً، ناقابل واپسی مائٹوکونڈریل dysfunction نے جین کے اتپریورتن سلسلہ کے رد عمل کا ایک سلسلہ شروع کیا، جس نے "دوسرے بہترین" ATP پروڈکشن موڈ-glycolysis کو بہت فروغ دیا۔ درحقیقت، جین کی تبدیلی کو عام طور پر ٹیومر کی موجودگی کی ابتدائی وجہ سمجھا جاتا ہے، لیکن جین کی تبدیلی میٹابولک اور توانائی کے عدم توازن یا معاوضہ کے رد عمل کا نتیجہ ہو سکتی ہے۔

توسیع شدہ، اگرچہ واربرگ نے براہ راست یہ نہیں کہا کہ HIF1-، c-myc، ras، IGF-1 اور PI3K/Akt/mTOR کی تبدیلی یا حد سے زیادہ اظہار بالواسطہ یا بالواسطہ طور پر گلائیکولٹک میٹابولزم، جین میوٹیشن کو فروغ دیتا ہے۔ tumorigenesis میں "غدار کا کردار" کے بجائے "دوسرا کردار" ادا کر سکتا ہے۔ کیونکہ HIF1-، c-myc، ras، IGF-1 اور PI3K/Akt/mTOR جیسے عوامل گلائکولیٹک میٹابولزم میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔

ہائپوکسیا کے ماحول میں، ٹیومر کے خلیے گلائکولائسز میٹابولزم کو آن کرنے اور انجیوجینک عوامل کے اظہار کو منظم کرنے کا انتخاب کرتے ہیں، جو بالآخر ٹیومر کی موجودگی اور میٹاسٹیسیس کو فروغ دیتے ہیں۔ ظاہر ہے، آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کی بجائے اے ٹی پی ماخذ پر مبنی ایک شیطانی دائرہ آخر کار تشکیل پایا۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ کچھ ٹیومر اب بھی زیادہ توانائی کی کرنسی اے ٹی پی حاصل کرنے کے لیے گلائکولیسس میٹابولزم کا انتخاب کر سکتے ہیں، جو کسی حد تک مہلک ٹیومر فینوٹائپ کو متحرک کرتا ہے۔

علاج کے نقطہ نظر سے، imatinib، جو ایک بار نام نہاد ٹارگٹڈ انحیبیٹر تھا، گلوکوز ٹرانسپورٹر -1(GLUT-1) اور گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز (G6PD) کے اپنے اصل اہداف سے ہٹ گیا۔ کلینیکل ایپلی کیشن میں، لہذا اس نے سیل انرجی میٹابولزم میں مداخلت کرنے کی صلاحیت بھی کھو دی۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ انفرادی جین ادویات کی ترقی نے ٹیومر کے خلاف موثر حکمت عملی فراہم نہیں کی ہے۔

اس کے علاوہ، سیفریڈ جیسے بہت سے سائنس دانوں کا خیال ہے کہ کوئی بھی "ریورس تھیوری"، جیسے واربرگ اثر، لامحالہ ایک معمولی سائنس بن جائے گا جب یہ موجودہ مرکزی دھارے کی تحقیق کے جین سینٹر فریم ورک سے ہٹ جائے گا۔ ٹیومر انرجی میٹابولزم کو نشانہ بنانے والی اینٹی ٹیومر دوائیوں کی تحقیق اور ترقی کا عمل مالیکیولر سطح پر مکمل طور پر "چڑیل کے شکار کی کارروائی" میں تبدیل ہو چکا ہے۔

ٹیومر کی نشوونما کی ابتدائی وجہ یہ ہے کہ عام خلیوں کی آکسیڈیٹیو تنفس کو کاربوہائیڈریٹ کے ابال سے بدل دیا جاتا ہے۔ عام حالات میں، تمام انسانی خلیے خصوصی ایروبک خلیے ہوتے ہیں، جبکہ کچھ ٹیومر خلیے انیروبک خلیے ہوتے ہیں۔
1966 کی نوبل انعامی کانفرنس میں، اوٹو واربرگ نے اپنے نظریہ کا خلاصہ کیا کہ 'ٹیومر ایک میٹابولک بیماری ہیں'۔ آج کل، اینٹی ٹیومر ادویات پر تحقیق پر "ذاتی علاج" کا غلبہ ہے، جس کا مقصد ایسی دوائیں تلاش کرنا ہے جو ٹیومر سیل کے پھیلاؤ سے متعلق مخصوص مالیکیولر سرگرمی کو روک سکتی ہیں۔ انسانی کروموسوم کی ترتیب کی ترقی اور مخصوص ٹیومر جینیاتی حساسیت والے جینوں کی شناخت کے ساتھ، مخصوص تبدیل شدہ جین یا جین کی مصنوعات کو نشانہ بنانے والی مختلف دوائیں دریافت ہوئی ہیں۔
چونکہ تمام قسم کے ٹیومر کی نشوونما کے لیے مخصوص جین کلسٹرز یا میوٹیشنز ضروری نہیں ہیں، اس لیے مخصوص بائیو مارکر کی تلاش ضروری ہے تاکہ یہ معلوم کیا جا سکے کہ کون سے مریض علاج سے فائدہ اٹھا سکتے ہیں۔ تاہم، اگر مہلک ٹیومر مائٹوکونڈریل dysfunction کا نتیجہ ہیں، جیسا کہ واربرگ نے بیان کیا ہے، تو ATP ترکیب کی روک تھام ابال میں معاوضہ اضافہ کا سبب بن سکتی ہے، جس سے ٹیومر توانائی کے عدم توازن کی وجہ سے پیدا ہونے والی بیماری بن سکتے ہیں۔
یہ میٹابولک نقطہ نظر موجودہ مرکزی دھارے کے نقطہ نظر سے متصادم ہے، جس میں کہا گیا ہے کہ پولی جینک تغیرات مختلف قسم کی بیماریوں کی موجودگی کی بنیاد ہیں۔ واربرگ کی سوچ کے مطابق، جینیاتی تغیرات صرف "جرائم کے منظر" پر موجود "سامنے آنے والے" ہوتے ہیں جہاں ٹیومر ہوتے ہیں، جب کہ "حقیقی مجرم" قانون سے بچ جاتے ہیں۔ تاہم، واربرگ نے اس تجزیاتی نقطہ نظر کی صداقت کی تصدیق نہیں کی۔
مختصراً، ناقابل واپسی مائٹوکونڈریل dysfunction جین کے تغیرات کے سلسلہ وار رد عمل کو متحرک کرتا ہے، جو "دوسرے بہترین" ATP پروڈکشن موڈ - گلائکولیسس کو بہت فروغ دیتا ہے۔ درحقیقت، جینیاتی تغیرات کو اکثر ٹیومر کی نشوونما کا ابتدائی سبب سمجھا جاتا ہے، لیکن یہ میٹابولک اور توانائی کے عدم توازن یا معاوضہ ردعمل کا نتیجہ ہو سکتے ہیں۔
توسیع کے لحاظ سے، اگرچہ واربرگ نے براہ راست یہ نہیں بتایا کہ HIF-1-، myc، ras، IGF-1، اور PI3K/Akt/mTOR جینوں کے تغیرات یا حد سے زیادہ اظہار بالواسطہ یا بالواسطہ طور پر گلائکولیسیز میٹابولزم کو فروغ دیتے ہیں، جین کی تبدیلیاں چل سکتی ہیں۔ ٹیومرجینیسیس میں "اندرونی کردار" کے بجائے "دوسرا سب سے بڑا کردار"۔ کیونکہ HIF-1-، c-myc، ras، IGF-1، اور PI3K/Akt/mTOR جیسے عوامل گلائکولیٹک میٹابولزم میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔
ہائپوکسک حالات میں، ٹیومر کے خلیے گلائکولٹک میٹابولزم کو چالو کرنے اور انجیوجینک عوامل کے اظہار کو اپ گریڈ کرنے کا انتخاب کرتے ہیں، بالآخر ٹیومر کی موجودگی اور میٹاسٹیسیس کو فروغ دیتے ہیں۔ یہ واضح ہے کہ آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کے بجائے اے ٹی پی کے ذرائع پر مبنی ایک شیطانی چکر بالآخر تشکیل پا چکا ہے۔ یہ دلچسپ بات ہے کہ کچھ ٹیومر اب بھی زیادہ توانائی کی کرنسی اے ٹی پی حاصل کرنے کے لیے ایروبک حالت میں گلائکولیسس میٹابولزم کا انتخاب کر سکتے ہیں، جو کسی حد تک مہلک ٹیومر فینوٹائپ کو متحرک کرتا ہے۔
علاج کے نقطہ نظر سے، نام نہاد ٹارگٹڈ انحیبیٹر imatinib کلینیکل ایپلی کیشنز میں اپنے اصل ہدف گلوکوز ٹرانسپورٹر-1 (GLUT) سے ہٹ گیا ہے۔

glycolysis پر انحصار کرنے کے علاوہ، ٹیومر کے خلیوں کو بھی گلوٹامین کی ضرورت ہوتی ہے. گلوکوز کی طرح، گلوٹامین بھی ایک بھرنے والا مادہ ہے جو کربس سائیکل (ٹرائی کاربو آکسیلک ایسڈ سائیکل) کے لیے آکسالواسیٹیٹ جیسے توانائی کا پیش خیمہ فراہم کر سکتا ہے۔
گلائکولیسس اور گلوٹامین میٹابولزم کی وجہ سے انٹرا سیلولر کاربن فلوکس میں اضافے کی وجہ سے، کربس سائیکل کے پیشگی انٹرمیڈیٹس کی جمع ایک اور میٹابولک راستے، پینٹوز فاسفیٹ پاتھ وے کو متحرک کرتی ہے۔
پینٹوز فاسفیٹ کا راستہ NADPH کی ایک بڑی مقدار پیدا کرسکتا ہے، جو گلوٹاتھیون کو کم کرسکتا ہے اور خلیوں میں آکسیڈیٹیو تناؤ کی سطح کو کم کرسکتا ہے۔ اس کے علاوہ، پینٹوز فاسفیٹ کا راستہ بڑی مقدار میں رائبوز-5-فاسفیٹ پیدا کر سکتا ہے، جو کہ نیوکلک ایسڈ بائیو سنتھیسس کے لیے ایک لازمی جزو مالیکیول ہے۔

کیموتھراپی اور ریڈیو تھراپی کی وجہ سے جینوٹوکسک تناؤ کے پیش نظر، ٹیومر کو اس ماحول کے مطابق ڈھالنے اور اپنے دفاع کے طریقہ کار کو شروع کرنے کی ضرورت ہے، بشمول منشیات کا بہاؤ، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کی مرمت، بقا سے متعلق جین کے اظہار کو اپ ریگولیشن، اینٹی اپوپٹوسس اور ایکٹیویشن۔ انٹرا سیلولر زندہ سگنل کا راستہ۔ زندگی کی ان تمام سرگرمیوں کو اے ٹی پی کی مسلسل فراہمی کی ضرورت ہے۔

مندرجہ بالا موافقت/دفاعی حکمت عملیوں میں سے کسی کو بھی اے ٹی پی کی پیداوار سے متعلق راستوں کو آپس میں جوڑنے کی ضرورت ہے، جیسے ایروبک گلائکولیس/گلوٹامین میٹابولزم/پینٹوز فاسفیٹ پاتھ وے۔ تاہم، ان میٹابولک راستوں کی پیداواری کارکردگی آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کی نسبت بہت کم ہے۔ اگر ATP کی طلب سپلائی سے زیادہ ہو جائے تو "توانائی کا خسارہ" ہو گا۔ اس وقت، ٹیومر کا مقابلہ کرنے کی تین حکمت عملییں ہوں گی: اے ٹی پی کی پیداوار میں اضافہ، اور آٹوفیجی کے ذریعے اے ٹی پی کو "ری بھرنا" یا اے ٹی پی کی کھپت کو کم کرنا۔

اے ٹی پی کی سپلائی میں کمی کے ساتھ، سیل کی بہت سی سرگرمیاں محدود ہو جاتی ہیں، جیسے کہ اے ٹی پی پر منحصر ملٹی ڈرگ ریزسٹنس پمپ کے ذریعے ثالثی کے ذریعے منشیات کا اخراج اور ٹیومر کو دبانے والے جینز جیسے p53 کی ایپی جینیٹک سائیلنسنگ۔ چن وغیرہ۔ نے پایا کہ توانائی کی پابندی کی مائیمیٹکس (2-ڈی آکسیگلوکوز اور 3-بروموپریویٹ) KLF6 کے خاموش ٹیومر کو دبانے والے جین کو دوبارہ فعال کر سکتے ہیں۔

چاؤ وغیرہ۔ پتہ چلا کہ اے ٹی پی کے ختم ہونے پر منشیات کے خلاف مزاحمت کرنے والے ٹیومر خلیوں کی کیموسینسیٹیٹی میں اضافہ ہوا، جب کہ خارجی اے ٹی پی کی فراہمی کے وقت منشیات کے لیے حساس ٹیومر سیلز کی کیموراسسٹینس میں اضافہ ہوا۔ عام بافتوں کے خلیوں کے مقابلے میں، ٹیومر کے خلیوں کو زیادہ ATP کی ضرورت ہوتی ہے، لیکن توانائی کے ذرائع کو تبدیل کرنے میں ان کی لچک کمزور ہے۔ لہذا، گلائکولیسس کو روک کر اے ٹی پی کی سطح کو کم کرنا ٹیومر کے خلیوں کو منتخب طور پر ہلاک کر سکتا ہے۔

یہ "بقا کی ترقی سے زیادہ اہم ہے" اور حاصل رواداری کی طرف جاتا ہے. یہ حکمت عملی، واربرگ اثر کی طرح، ٹیومر کے علاج کا متفقہ معیار بن چکی ہے، اور یہ ٹیومر کے علاج کی حکمت عملی میں تبدیلی کی بنیاد اور وجہ بھی ہے۔ تاہم، ٹیومر کے علاج کی حکمت عملیوں کا مطالعہ صرف میٹابولزم تک ہی محدود نہیں ہونا چاہیے، بلکہ اسے کل اے ٹی پی اور این اے ڈی ایچ کی پیداوار کے نقطہ نظر سے کیا جانا چاہیے۔

یہ کوئی ڈارون کا فائدہ نہیں ہے، اور ابال پر ٹیومر کا انحصار صرف توانائی کی ناکافی فراہمی کی حالت میں ایک بے بس حرکت ہو سکتی ہے، جو کہ عام بافتوں کے مقابلے میں ایک مسابقتی نقصان ہے۔ لہذا، ٹیومر کی اس کمی کو علاج کی سطح پر لاگو کیا جا سکتا ہے، خاص طور پر کیموتھراپی کی حساسیت کو بہتر بنانے کے لیے۔

ٹیومر کیموتھراپی کی پچھلی حکمت عملییں کم کیموسینسیٹیویٹی کی وجہ سے اکثر ناکام ہوجاتی تھیں۔ اب ٹیومر کی کیمیائی حساسیت کو بہتر بنانے کے طریقے موجود ہیں، اور ٹیومر کا علاج ایک دائمی اور قابل علاج بیماری بن گیا ہے، اور اسے ٹیکنیٹیم 99m (99mTc) -میتھوکسائیسوبیوٹائل آئسوسیانائیڈ (سیسٹامیبی) سکینر کے تحت امیج کیا جا سکتا ہے۔

Methoxyisobutyl isonitrile ATp پر منحصر P-glycoprotein پمپ کا سبسٹریٹ ہے (Pgp، MDR-1 جین کے ذریعے انکوڈ شدہ)۔ یہ radionuclide امیجنگ ایجنٹ Pgp کی روک تھام کا پتہ لگا سکتا ہے، اس طرح ٹیومر کی کیموتھراپی کی حساسیت کو بیس لائن لیول سے ظاہر کرتا ہے۔ اس امیجنگ طریقہ کے مطابق، "اے ٹی پی کی پیروی" کا کام کامیابی سے مکمل کیا جا سکتا ہے.

2. گلوکوز میٹابولزم

2.1 گلوکوز ٹرانسپورٹر روکنے والے

چونکہ گلوکوز قطبی اور ہائیڈرو فیلک ہے، یہ ہائیڈروفوبک سیل جھلی میں داخل نہیں ہو سکتا، اس لیے ایک خصوصی ٹرانس میبرن ٹرانسپورٹر- گلوکوز ٹرانسپورٹرز (GLUT) کی ضرورت ہے۔ ٹیومر کے خلیوں میں GLUT کے اظہار کو نمایاں طور پر اپ ریگولیٹ کیا گیا تھا، جس نے اشارہ کیا کہ ٹیومر کے خلیات گلوکوز کو ATP توانائی کے اہم ذریعہ کے طور پر استعمال کرتے ہیں۔ ٹیومر کے ذریعہ استعمال ہونے والی گلوکوز کی ایک بڑی مقدار ناگزیر طور پر گلوکوز کی مقدار میں اضافہ کرے گی اور آخر کار گلوکوز میٹابولزم کو بڑھا دے گی۔

یہ پایا گیا ہے کہ اے ٹی پی کی زیادہ کارکردگی کا گہرا تعلق ٹیومر کی خرابی، ناگوار پن اور خراب تشخیص سے ہے۔ ہم نے مختلف قسم کے GLUT-1 inhibitors کو درج کیا، جیسے ناقابل واپسی inhibitors (WZB117 اور Phloretin phloretin)، diclofenac (diclofenac)، apigegnin، fasentin، STF-31، اور ritonavir، ایک طبی طور پر منظور شدہ دوا۔

WZB117 اور Phloretin GLUT1 کے ناقابل واپسی روکنے والے ہیں، جو گلوکوز کی مقدار اور انٹرا سیلولر ATP کی سطح کو نمایاں طور پر کم کر سکتے ہیں، اس طرح گلائکولائسز اور سیل کی نشوونما کو روکتے ہیں۔ Exogenous ATP کی تکمیل WZB117- کی حوصلہ افزائی ٹیومر خلیوں کی سائٹوٹوکسٹی کو کم کر سکتی ہے، جو اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ GLUT روکنے والے جیسے WZB117 انٹرا سیلولر ATP کی سطح کو کم کر کے ٹیومر کے خلیوں کی نشوونما کو روک سکتے ہیں۔

Diclofenac نہ صرف سوزش کو روکنے والا اثر اور اینٹی ٹیومر سرگرمی (COX-1 اور COX-2 کے ذریعہ ثالثی کرتا ہے) بلکہ ایک GLUT-1 روکنے والا بھی ہے۔ حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ Diclofenac مؤثر طریقے سے میلانوما خلیوں کے ذریعہ گلوکوز کی مقدار کو روک سکتا ہے۔ Diclofenac کی طرح، apigenin، ایک قدرتی flavonoid، بھی GLUT-1 inhibitor ہے۔

پہلے، یہ قیاس کیا گیا تھا کہ ایپیگینن اپنی اینٹی ٹیومر سرگرمی کو سیل سائیکل گرفتاری کے ذریعے استعمال کر سکتا ہے، لیکن حالیہ مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ ایپیگینن GLUT-1 کے اظہار کو نمایاں طور پر روک سکتا ہے، اس طرح انسانی لبلبے کے کینسر کے خلیوں میں گلوکوز کی مقدار کو کم کر دیتا ہے۔ کلینیکل ٹرائلز کی آفیشل ویب سائٹ کو تلاش کرتے ہوئے، ہم یہ پا سکتے ہیں کہ ایک کلینیکل ٹرائل (NCT00609310) ہے جس کا مقصد کولوریکٹل کینسر کے دوبارہ ہونے پر ایپیگینن کے اثر کا مطالعہ کرنا ہے، لیکن یہ ٹرائل ابھی تک نہیں کیا گیا ہے۔

وبائی امراض کے مطالعے سے پتہ چلا ہے کہ اینٹی ایچ آئی وی کاک ٹیل کچھ ٹیومر کے واقعات کو نمایاں طور پر کم کر سکتا ہے، اور ایچ آئی وی پروٹیز روکنے والوں کو اینٹی ٹیومر سرگرمی ہے؟ یہ پایا گیا ہے کہ Ritonavir ایک سے زیادہ myeloma خلیات (McBrayer) اور رحم کے کینسر کے خلیات (کمار) کے اپوپٹوس کو آمادہ کر سکتا ہے۔ رحم کے کینسر کے ؤتکوں میں گلوکوز ٹرانسپورٹرز (GLUT 1 اور GLUT 3) کے اعلی اظہار کا خراب تشخیص سے گہرا تعلق ہے۔

اگرچہ ڈمبگرنتی کینسر کے خلیات پر Ritonavir کے apoptosis-inducing اثر کا تعلق PI3K/Akt راستے کی روک تھام سے ہو سکتا ہے، لیکن اس بات کا ثبوت موجود ہے کہ Ritonavir انسولین پر منحصر GLUT4 سرگرمی کو روک سکتا ہے۔ متعدد مائیلوما خلیوں کے تحقیقی نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ GLUT8 اور GLUT11 خلیوں کے پھیلاؤ اور بقا کے لیے ضروری ہیں، اور GLUT4 سیل گلوکوز میٹابولزم (ATP پیداوار) کے لیے ضروری ہے۔

ویوو کے مطالعے سے پتہ چلا ہے کہ گلوکوز ٹرانسپورٹر کی روک تھام اے ٹی پی پر منحصر P-گلائکوپروٹین پمپ کی سطح کو کم کر سکتی ہے، اس طرح ٹیومر کے خلیوں کی کیمو حساسیت میں اضافہ ہوتا ہے۔ Ritonavir doxorubicin کے لئے متعدد مائیلوما خلیوں کی حساسیت کو بڑھا سکتا ہے۔ ٹیومر کے کچھ خلیے پی گلائکوپروٹین کے زیادہ اظہار کی وجہ سے ڈانوروبیسن کے خلاف مزاحم ہوتے ہیں۔ Gluc-1 inhibitor phloretin ان ٹیومر خلیوں کی ڈانوروبیسن کے خلاف مزاحمت کو کم کر سکتا ہے۔

GLUT-1 یا عمل کے پیچیدہ طریقہ کار کے ساتھ قدرتی مصنوعات کو کمزور ہدف کے ساتھ اوپر بیان کردہ مالیکیولز کے مقابلے میں، فاسینٹن GLUT-1 کا ایک چھوٹا سالماتی انتخابی روکنا ہے۔ یہ پایا گیا ہے کہ فاسنٹین گلوکوز ٹرانسپورٹرز کی مخصوص جگہوں سے منسلک ہو سکتا ہے، خلیوں کے ذریعے گلوکوز اور غذائی اجزاء کے اخراج کو محدود کر سکتا ہے، اس طرح خلیوں کی FAS اور ٹیومر نیکروسس فیکٹر اپوپٹوس انڈیوسنگ لیگنڈ (TRAIL) کی حساسیت کو بڑھاتا ہے۔

اگرچہ فاسنٹین خود سے سیل کی موت کو آمادہ نہیں کر سکتا، لیکن یہ موثر غیر فطری مصنوعات کے گلوکوز ٹرانسپورٹر روکنے والوں کو تلاش کرنے کے لیے ایک اچھی شروعات ہے، جیسے کہ STF-31، جس میں مصنوعی مہلک سرگرمی ہوتی ہے۔

2.2 گلوکوز ٹرانسپورٹر -1 اور رینل سیل کارسنوما

رینل سیل کارسنوما (RCC) بہترین مثال ہے کہ میٹابولک پاتھ وے ٹیومر میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ رینل سیل کارسنوما ایک عام ہائپوکسک ٹیومر ہے، جو ATP حاصل کرنے کے لیے بنیادی طور پر گلائکولیسس پر منحصر ہوتا ہے۔ مثال کے طور پر، ٹیومر کو دبانے والے succinate dehydrogenase (SDH) اور fumarate hydratase (FH) کی روک تھام یا dysfunction نیچے کی دھارے والے ذیلی ذخائر (succinate اور fumarate) کو جمع کرنے کا باعث بنے گی۔

وہ میٹابولک سگنل مادہ ہیں اور پرول ہائیڈروکسیلیس (پی ایچ ڈی) کی سرگرمی کو روک سکتے ہیں۔ یہ ہائیڈروکسیلیسز HIF-1 کے جمع ہونے سے روکنے کے لیے ضروری ہیں۔ HIF-1 کا جمع ہونا VEGF, TGF-, PDGF, GLUT1 اور EPO جینز کے زیادہ اظہار کو آمادہ کر سکتا ہے، اس طرح انجیوجینیسیس، سیل کی تفریق، سیل کی منتقلی اور سیل کے پھیلاؤ کو فروغ دیتا ہے۔ خاص طور پر، GLUT1 کا زیادہ اظہار ٹیومر کے خلیات کو گلوکوز کا "عادی" بنا دے گا۔

رینل سیل کارسنوما بالغوں میں گردوں کا سب سے عام کینسر ہے، جو تقریباً 90-95% ہے۔ رینل سیل کارسنوما خلیات کیموتھراپی، ریڈیو تھراپی اور امیونو تھراپی کے خلاف انتہائی مزاحم ہوتے ہیں۔ حال ہی میں، نئی ھدف شدہ علاج کی دوائیوں نے کامیابیاں حاصل کی ہیں، جیسے سوٹینٹ اور نیکساوار۔

رینل سیل کارسنوما کے زیادہ تر مریضوں میں، ٹیومر کو دبانے والا جین وون ہپل-لنڈاؤ (VHL) غیر فعال ہو جاتا ہے، جو HIF-1 کے جمع ہونے اور GLUT1 پر ٹیومر کے خلیات کے زیادہ انحصار کا باعث بنے گا۔ لہذا، ہم غیر فعال VHL کے ساتھ رینل سیل کارسنوما کے مریضوں کے علاج کے لیے مصنوعی زہریلا کے ساتھ GLUT1 inhibitors ڈیزائن کر سکتے ہیں۔

STF-31 ایک چھوٹا مالیکیول GLUT1 inhibitor ہے، جس میں تبدیلی کی بڑی صلاحیت ہے، خاص طور پر VHL کے ذریعے غیر فعال ٹیومر خلیوں کے لیے۔ جانوروں کے ماڈل کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ STF-31 VHL پر منحصر انداز میں گلوکوز کی مقدار اور ATP کی پیداوار کو روک سکتا ہے، اس طرح خلیوں کی موت کا باعث بنتا ہے اور بالآخر ٹیومر کی نشوونما کو روکتا ہے۔ چونکہ GLUT ریسیپٹرز نارمل ٹشوز میں بھی موجود ہوتے ہیں، اس لیے GLUT inhibitors کی زیادہ مقدار سیسٹیمیٹک زہریلا کا سبب بن سکتی ہے۔

تاہم، کم خوراک والے GLUT inhibitors ATP کی سطح کو کم کرکے اور MDR ٹرانسپورٹرز کے اظہار کی سطح کو کم کرکے کیموتھریپی ادویات کے لیے خلیات کی حساسیت کو بہتر بنا سکتے ہیں، لیکن وہ نظامی زہریلا پیدا نہیں کریں گے۔ لہذا، کم خوراک کی دوائیوں کی صورت میں، GLUT inhibitors اور cytotoxic ادویات کو کیموتھراپی کے خلاف مزاحمت کو روکنے اور علاج کرنے کے لیے ملایا جا سکتا ہے۔

2.3 Hexose kinase inhibitors

ایک بار جب گلوکوز خلیے کی جھلی کو عبور کرتا ہے اور سائٹوپلازم میں داخل ہوتا ہے، تو یہ گلوکوز -6- فاسفیٹ (G6P) بنانے کے لیے فاسفوریلیشن سے گزرتا ہے۔ یہ گلائکولائسز کا پہلا کلیدی مرحلہ ہے، جسے ہیکسوکینیز کے ذریعے اتپریرک کیا جاتا ہے۔ Hexokinase فاسفوریلیشن کے ذریعے غیر آئنائزڈ گلوکوز کو گلوکوز -6- فاسفیٹ میں تبدیل کرتا ہے۔ گلوکوز -6- فاسفیٹ گلوکوز ٹرانسپورٹر کا سبسٹریٹ نہیں ہے، لہذا گلوکوز خلیوں میں پھنس جاتا ہے۔

لونیڈامین ایک انڈول مشتق ہے، جو زبانی ہیکسوکینیز روکنے والے اور اینٹی ٹریپینوسوما دوا کے طور پر استعمال ہوتا ہے۔ یہ پایا گیا ہے کہ لونڈامائن میں اینٹی ٹیومر سرگرمی ہے، جو مائٹوکونڈریا سے ہیکسوکینیز کو الگ کر سکتی ہے، اور یہ طبی اور طبی تجرباتی مرحلے میں داخل ہو چکا ہے۔ طبی تجربات کے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ اکیلے lonidamine کے علاج کا اثر واضح نہیں ہے۔

تاہم، لونیڈامین کا دواؤں اور کیموتھراپی کا امتزاج موثر ہے۔ مثال کے طور پر، lonidamine اور epirubicin کا ​​امتزاج چھاتی کے کینسر کی منشیات کے خلاف مزاحمت کو epirubicin کو کم کر سکتا ہے۔ لونیڈامین رحم کے کینسر اور پھیپھڑوں کے کینسر کی کیمیائی حساسیت کو بھی بہتر بنا سکتی ہے۔ اگرچہ نتائج خوش کن ہیں، لیکن وہ سخت نہیں ہیں، جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ مزید تحقیق کی ضرورت ہے۔

مہلک گلیوما ایک ٹیومر ہے جو گلائکولائسز پر منحصر ہے، تو کیا مائٹوکونڈریل کپلڈ ہیکسوکینیز کو لونیڈامین کے علاج کے ہدف کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے؟ طبی مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ لونڈامائن، بطور ریڈیو تھراپی سنسیٹائزر اور ریڈیو کیموتھراپی سنسیٹائزر (XRT اور temizolamide)، مؤثر طریقے سے مہلک گلیوما کا علاج کر سکتی ہے اور ٹیومر کے مریضوں کی بقا کی شرح کو بہتر بنا سکتی ہے۔

حال ہی میں، سومی پروسٹیٹک ہائپرپلاسیا کے علاج میں لونیڈامین کا استعمال کیا گیا ہے، لیکن علاج کے دوران منشیات سے متعلق ہیپاٹوٹوکسٹی واقع ہوئی، لہذا متعلقہ علاج کی تحقیق روک دی گئی۔ تلاش سے پتہ چلتا ہے کہ لونڈامائن میں کوئی جاری کلینیکل ٹرائلز نہیں ہیں۔ تاہم، لونڈامائن میں لوگوں کی دلچسپی کم نہیں ہوئی ہے، اور وہ خوراک کی شکل کو تبدیل کرکے اس کے اعضاء کے زہریلے پن کو کم کرنے کی کوشش کر رہے ہیں۔

2- deoxy -D- گلوکوز (2-DG) اور 3- bromopyruvic acid (3-BP) hexokinase -II کے چھوٹے سالماتی روکنے والے ہیں، جو خلیوں کی حساسیت کو بڑھا سکتے ہیں۔ انٹرا سیلولر اے ٹی پی کی سطح کو کم کر کے کیموتھریپی ادویات کے لیے۔ 2- deoxy -D- گلوکوز ایک گلوکوز اینالاگ ہے، جو خلیات میں داخل ہو سکتا ہے اور فاسفوریلیشن کے ذریعے 2-DG-P بنا سکتا ہے۔ تاہم، 2-DG-P ایک "ختم کرنے والا" مادہ ہے، جو مزید میٹابولک رد عمل میں حصہ نہیں لے سکتا، اس طرح گلائکولائسز کو روکتا ہے۔

Vivo مطالعات میں یہ پتہ چلا ہے کہ اکیلے 2- deoxy -D- گلوکوز کا علاج اثر بہت محدود ہے، کیونکہ endogenous گلوکوز hexokinase کی فعال جگہ کے لیے اس کا مقابلہ کرے گا۔ تاہم، جب 2- deoxy -D- گلوکوز کو adriamycin اور paclitaxel کے ساتھ ملا کر استعمال کیا جاتا ہے، تو یہ مؤخر الذکر کی اینٹی ٹیومر سرگرمی کو نمایاں طور پر بڑھا سکتا ہے، اور اس کا طریقہ کار انٹرا سیلولر ATP کی سطح میں کمی اور روک تھام سے متعلق ہو سکتا ہے۔ ملٹی ڈرگ ریزسٹنس پمپ کا، کیونکہ ڈرگ کے بہاؤ کو بہت زیادہ ATP کی ضرورت ہوتی ہے۔

Trastuzumab ErbB2 کے خلاف ایک ہیومنائزڈ مونوکلونل اینٹی باڈی ہے، اور یہ پایا گیا ہے کہ یہ ErbB2 مثبت چھاتی کے کینسر کے مریضوں کی حالت کو مؤثر طریقے سے کم کر سکتا ہے۔ تاہم، علاج کے دوران ٹراسٹوزوماب کے خلاف مزاحمت ظاہر ہو جائے گی، جو ٹراسٹوزوماب کا ایک بڑا نقصان ہے۔ حالیہ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ ٹیومر کی ٹراسٹوزوماب کے خلاف منشیات کی مزاحمت کا تعلق بنیادی طور پر گلوکوز کی مقدار اور لیکٹک ایسڈ کی پیداوار میں اضافے سے ہے۔

یہ پایا گیا ہے کہ 2- deoxy -D- گلوکوز ٹراسٹوزوماب کے خلاف مزاحم خلیوں کی حساسیت کو ٹراسٹوزوماب میں بڑھا سکتا ہے، جو اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ امتزاج تھراپی چھاتی کے کینسر کے علاج کی ایک مؤثر حکمت عملی ہو سکتی ہے۔ فی الحال، 2- deoxy -D- گلوکوز ایک مرحلے I کے کلینیکل ٹرائل میں داخل ہو چکا ہے، جو اچھی طرح سے برداشت اور کم زہریلا ہے۔

3- bromopyruvate (3-BP) pyruvate کا ایک analogue ہے، اور یہ hexokinase اور 3- glyceraldehyde phosphate dehydrogenase کی روک تھام کرنے والا ہے، جو glycolysis میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ طبی مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ 3-BrPA کا انٹرا ہیپیٹک اور ایکسٹرا ہیپاٹک ٹیومر پر اچھا علاج اثر ہوتا ہے جب ہیپاٹک آرٹری پرفیوژن کے ذریعے انتظام کیا جاتا ہے، اور اس میں کوئی واضح زہریلا نہیں ہوتا ہے۔

کارڈاسی اور دیگر مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ 3-BP گلوٹامین میٹابولزم کو روک کر زہریلا کردار ادا کر سکتا ہے، جو کہ ٹیومر کے خلیات کے لیے ایک اور غیر مائٹوکونڈریل ATP توانائی کا ذریعہ ہے۔ اگرچہ گلوٹامائن ٹیومر کے خلیوں میں گلوکوز کی جگہ لے سکتی ہے، 3-بی پی اب بھی گلوٹامین کے بغیر وٹرو میں مضبوط سائٹوٹوکسائٹی رکھتا ہے۔

2.4 پائروویٹ کناز M2 (PKM2) روکنا

گلائکولیسس کا آخری مرحلہ پائروویٹ کناز کے ذریعے اتپریرک ہوتا ہے، اور فاسفینوولپائروویٹ (PEP) کو پائروویٹ میں تبدیل کیا جاتا ہے۔ پائروویٹ کناز کی چار ذیلی قسمیں ہیں: L، R، M1 اور M2، جن میں سے M2 ٹیومر کے خلیوں میں پائروویٹ کناز کی اہم ذیلی قسم ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ پائروویٹ کناز کی دیگر ذیلی اقسام کے مقابلے میں، PKM2 (pyruvate kinase M2) کی سرگرمی بہت کم ہے، جو گلائکولیسس میں اپ اسٹریم انٹرمیڈیٹس کے جمع ہونے کا باعث بنے گی۔

ان انٹرمیڈیٹس کو میکرو مالیکولر ترکیب کے لیے ذیلی جگہوں میں تبدیل کیا جا سکتا ہے جیسے کہ رائبوز -5- فاسفیٹ بذریعہ پینٹوز فاسفیٹ پاتھ وے۔ اگرچہ پی کے ایم 2 کی روک تھام ٹیومر کی نشوونما کو روک دے گی، پی کے ایم 2 کا فاسفونولپائرویٹ سے پائروویٹ تک کا کیٹالیسس اے ٹی پی کی پیداوار میں ایک اہم قدم ہے اور توانائی کے ہومیوسٹاسس کی بحالی کے لیے ضروری ہے۔

شیکونن ٹیومر مخالف سرگرمی کے ساتھ روایتی چینی ادویات سے مشتق نیفتھوکوئنون ہے۔ شکونن ری ایکٹو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کو پیدا کر کے ٹیومر کے خلیوں میں PKM2 کے اظہار کو روکتا ہے، اور مخصوص طریقہ کار 358 پوزیشن پر سسٹین کی باقیات کے آکسیکرن سے متعلق ہو سکتا ہے۔ مثانے کے کینسر کے علاج میں شیکونن کا مطالعہ دوسرے طبی میں داخل ہوا مرحلہ، لیکن ابھی تک کوئی ڈیٹا رپورٹ نہیں ہے۔

چونکہ M2 ذیلی قسم پائروویٹ کناز ٹیومر خلیوں میں عام بافتوں کی نسبت زیادہ عام ہے، اس لیے PKM2 منشیات کے علاج کا ایک ممکنہ ہدف بن گیا ہے۔ MTT طریقہ پر مبنی چھوٹی مالیکیول دوائیوں کی Qualcomm اسکریننگ سے معلوم ہوا کہ روک تھام کی شرح 50% تھی، اور مالیکیولز کی ہٹ ریٹ تقریباً 7% تھی۔ اگرچہ PKM2 inhibitor پایا گیا ہے، M1 ذیلی قسم پائروویٹ کناز کے لیے اس کی سلیکٹیوٹی ناقص ہے۔

نظریاتی طور پر، انتہائی موثر PKM2 inhibitors مکمل طور پر glycolytic metabolism اور ATP کی پیداوار کو روک سکتے ہیں۔ تاہم، یہ ناقص انتخابی PKM2 روکنے والے پائروویٹ کناز کی دوسری ذیلی قسموں کو اچھا نشانہ بنا سکتے ہیں، یا انہیں دیگر سائٹوٹوکسک ادویات کے ساتھ ملا کر استعمال کیا جا سکتا ہے۔

شیکونن اور اس کے اینالاگس (جیسے الکنن لیتھوسپرم ریڈ) قدرتی رنگ اور کھانے کی اشیاء ہیں، جو چین میں روایتی چینی ادویات کے میدان میں کئی سالوں سے استعمال ہو رہے ہیں۔ یہ پایا گیا کہ شیکونن اور شیکونن PKM2 کو مؤثر طریقے سے روک سکتے ہیں، لیکن PKM1 یا pyruvate kinase -L(PKL) پر ان کا کوئی روکا اثر نہیں تھا، اس طرح گلائکولائسز اور اے ٹی پی کی پیداوار کو محدود کر دیا گیا۔ یہ دو سالماتی ادویات انسانی جلد کے کینسر کے خلیوں پر کیموپریوینٹیو اثرات رکھتی ہیں۔ تاہم، ریاستہائے متحدہ میں شیکونن اور شیکونن پر کوئی کلینیکل ٹرائلز نہیں ہیں۔

پرانی ادویات کے نئے استعمال کے بارے میں ایک اچھی مثال موجود ہے۔ orlistat معدے کی لپیس اور فیٹی ایسڈ سنتھیس (FASN) کی روک تھام کرنے والا ہے، جو بنیادی طور پر وزن کم کرنے کے لیے استعمال ہوتا ہے۔ تاہم، مطالعے سے پتہ چلا ہے کہ Orlistat میں بھی اینٹی ٹیومر سرگرمی ہے. حال ہی میں، یہ پتہ چلا ہے کہ orlistat رحم کے کینسر کے خلیے (SKOV3)PKM2 کی سرگرمی کو روک سکتا ہے، جو اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ اس کی رحم کے کینسر کے علاج کے میدان میں ممکنہ اطلاق کی قدر ہے۔

3. پینٹوز فاسفیٹ کا راستہ

3.1 گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز روکنا

گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز (G6PD) ٹیومر کے خلیوں میں اہم اینٹی آکسیڈینٹ انزائم ہے، جو ROS کے ذریعے خلیوں کو نقصان پہنچنے سے روکنے کے لیے گلوٹاتھیون (GSH) کی سطح کو برقرار رکھ سکتا ہے۔ Glutathione سرگرمی کے پول کی تخلیق نو کا انحصار NADPH کی طاقت کو کم کرنے پر ہے، اور ٹیومر کے خلیوں کو ROS کے زہریلے اثر سے خلیوں کی حفاظت کے لیے گلوٹاتھیون کو کم کرنے کی اعلی سطح کو برقرار رکھنے کی ضرورت ہے۔

لہذا، گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز کی روک تھام کا تباہ کن اثر ہو سکتا ہے، اور ROS کی سطح کنٹرول سے باہر ہے، اس طرح سیل کی موت کو فروغ دیتا ہے۔ اگرچہ 1960 کے اوائل میں یہ اطلاع دی گئی تھی کہ سٹیرائڈز گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز کو روک سکتے ہیں، اینٹی ٹیومر تحقیق میں گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز انابیٹرز کی تعداد زیادہ نہیں ہے۔

اب تک، زیادہ تر گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز انابیٹرز بنیادی طور پر سٹیرائڈز ہیں، بشمول اینڈوجینس ڈی ہائیڈرو پیانڈروسٹیرون (DHEA) اور کیٹیچن گیلیٹس۔ 6- امینونیکوٹینامائڈ اور بروموفینول، سمندری سوار کی قدرتی مصنوعات، گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز کے بھی منتخب اور الٹ جانے والے روکنے والے ہیں۔

اینٹی ٹیومر تھراپی میں گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز کی بڑھتی ہوئی اہمیت کے ساتھ، تحقیق کی توجہ اس طرف مبذول ہو گئی ہے کہ کس طرح زیادہ موثر DHEA analogues تلاش کیے جائیں۔ ٹیومر کے خلیوں میں ملٹی ڈرگ ریزسٹنس (MDR) کی تشکیل کا تعلق منشیات کے بہاؤ پمپ کو چالو کرنے سے ہے۔

یہ پایا گیا کہ doxorubicin-مزاحم کولوریکٹل کینسر کے خلیات میں MRP1 اور MRP2 کے پمپس کے اپ ریگولیشن کا تعلق گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز سرگرمی، پینٹوز فاسفیٹ پاتھ وے لیول اور انٹرا سیلولر گلوٹاتھیون لیول میں اضافے سے تھا۔ یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز کی روک تھام ٹیومر خلیوں کے منشیات کے بہاؤ پمپ کو غیر فعال کر سکتی ہے، اس طرح HT-29DX خلیوں کی doxorubicin کی حساسیت میں اضافہ ہوتا ہے۔

RRx-001 ہسٹون ڈیسیٹیلیز (HDACs) اور DNA methyltransferase کی سرگرمیوں کو روک سکتا ہے، اور یہ ایک نیا اینٹی ٹیومر مرکب ہے، جو کلینیکل ٹرائلز کے پہلے مرحلے میں داخل ہو چکا ہے۔ RRx-001 ایک الیکٹرو فائل ہے جو glutathione اور deoxyhemoglobin کے nucleophilic thiol گروپوں سے منسلک ہو سکتی ہے۔

RRx-001 کا اینٹی ٹیومر میکانزم ٹیومر سیلز میں ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں اور ری ایکٹیو نائٹروجن پرجاتیوں (RONS) کے اضافے سے متعلق ہو سکتا ہے۔ سیسٹین پر منحصر انزائم خاص طور پر آکسیڈیٹیو ترمیم/نقصان کے لیے حساس ہے، اور اس کی فعال جگہ میں موجود سیسٹین کی باقیات کیٹلیٹک رد عمل کے لیے درکار ہیں، اس لیے یہ فعال آکسیجن کے ضابطے کے ذریعے گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز (G6PD) کو روک سکتا ہے۔

RRx-001 ٹیومر کے خلیوں میں گلوکوز -6- فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز کا ایک طاقتور اور انتہائی منتخب روکنے والا ہے، اور ٹیومر کے خلیے RRx-001 کے ذریعہ تیار کردہ آکسائیڈ کی حالت میں زیادہ حساس ہوتے ہیں۔ اسی طرح، RRx-001 رد عمل آکسیجن پرجاتیوں کے ذریعے پائروویٹ کناز M2 کی سرگرمی کو بھی روک سکتا ہے۔

کلینیکل ٹرائل کے پہلے مرحلے میں، جدید میٹاسٹیٹک ٹیومر والے 25 مریضوں میں RRx-001 سے پہلے علاج کروانے کے بعد نمایاں طور پر بہتری آئی، اور کوئی خاص سیسٹیمیٹک زہریلا نہیں تھا، جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ RRx-001 ٹیومر کے خلیوں کے لیے زیادہ زہریلا تھا۔ . اے ٹی پی کی سطح کیموتھراپی میں منشیات کی مزاحمت کا کلیدی عامل ہے۔ یہ پایا گیا ہے کہ RRx-001 بعد کی کیموتھراپی کی افادیت کو بڑھا سکتا ہے، بشمول کولوریکٹل کینسر کے 4 مریض اور غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر کے ساتھ 1 مریض۔

یہ تحقیقی نتیجہ پچھلے مفروضے کے برعکس ہو سکتا ہے کہ "کیموتھراپی کے خلاف مزاحمت ناقابل واپسی ہے"، اور حساسیت کی بحالی کینسر کے علاج کا ایک نیا طریقہ ہو سکتا ہے۔

4. گلوٹامین میٹابولزم

4.1 گلوٹامین ٹرانسپورٹر

ٹیومر کے خلیات خاص طور پر دو غذائی اجزاء یعنی گلوکوز اور گلوٹامین کے عادی ہوتے ہیں۔ گلوٹامین انسانی جسم میں سب سے زیادہ گردش کرنے والا امینو ایسڈ ہے۔ Glutamine میٹابولزم کے بعد -ketoglutaric ایسڈ میں تبدیل کیا جا سکتا ہے، اور -ketoglutaric ایسڈ کربس سائیکل کی درمیانی پیداوار ہے۔ کربس سائیکل نہ صرف خلیوں کے لیے اے ٹی پی فراہم کرتا ہے، بلکہ میکرو مالیکولر ترکیب کے لیے پیش خیمہ بھی فراہم کرتا ہے، جیسے کہ گلوکونیوجینیسیس کے لیے مالیک ایسڈ، آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کے لیے NADH اور ہیم کی ترکیب کے لیے succinyl CoA۔

ان میں سے، کربس سائیکل کے عام آپریشن کے لئے anapleurotic رد عمل ضروری ہے. اگرچہ عام خلیے میٹابولزم کے لیے شاذ و نادر ہی گلوٹامین کا استعمال کرتے ہیں، لیکن ٹیومر گلوٹامین میٹابولزم سے متعلق انٹرمیڈیٹس کو کربس سائیکل میں بھر سکتے ہیں۔ اس کے علاوہ، گلوٹامین کم گلوٹاتھیون (GSH) کا پیش خیمہ ہے۔

Tamoxifen اور Raloxifene دونوں گلوٹامائن ٹرانسپورٹر (ASCT2) کو روک کر گلوٹامائن کے سیلولر اپٹیک کو روک سکتے ہیں، اس طرح انٹرا سیلولر گلوٹاتھیون کی سطح کو کم کرتے ہیں اور مخصوص سائٹوٹوکسیٹی پیدا کرتے ہیں۔ تاہم، exogenous N-acetyl-L-cysteine ​​(N-acetyl L-cysteine) اور estradiol (17 beta-estradiol) کو شامل کرکے، intracellular glutathione کی سطح کو بڑھایا جا سکتا ہے، جو مذکورہ دو ادویات کی cytotoxicity کو کم کر سکتا ہے۔ گلوٹامین اینالاگس ایکویسین اور 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) گلوٹامین میٹابولزم کو روک سکتے ہیں، اس طرح وٹرو اور ویوو میں ٹیومر کے خلیوں کو نمایاں طور پر روکتے ہیں۔ تاہم، ان کی کم انتخابی صلاحیت اور زیادہ زہریلا ہونے کی وجہ سے، وہ ابھی تک کلینیکل ٹرائل کے مرحلے میں داخل نہیں ہوئے ہیں۔ 5. Autophagy inhibition غذائی اجزاء کی کمی کی حالت میں، ٹیومر کے خلیے میٹابولک رد عمل کے لیے کچھ حیاتیاتی میکرو مالیکیول استعمال کرتے اور مختص کرتے ہیں۔ آٹوفیجی اے ٹی پی کی نارمل سطح کو برقرار رکھنے کے لیے خود کو بھرنے کا ایک طریقہ ہے، اس طرح توانائی کی کھپت کو کم ترین سطح تک کم کر دیتا ہے۔

طبی تحقیق میں سب سے زیادہ مکمل آٹوفیجی روکنے والے اینٹی ملیریل مرکبات ہیں، یعنی کلوروکوئن (CQ) اور ہائیڈروکسی کلوروکوئن (HCQ)، جو لائسوسومل پروٹیز کی سرگرمی کو روک سکتے ہیں۔ دیگر ERMAs کی طرح، کلوروکین اس کے2- مثبت چھاتی کے کینسر کے خلیوں کی حساسیت کو ٹرسٹوزوماب میں بحال کر سکتی ہے۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ کلوروکین P-glycoprotein پمپ اور ملٹی ڈرگ ریزسٹنس پمپ کا سبسٹریٹ بھی ہے، جو خلیوں میں ATP کی سطح کو کم کر سکتا ہے (نیچے دیکھیں)۔ chloroquine اور hydroxychloroquine ٹیومر آٹوفیجی کی روک تھام سے متعلق مختلف قسم کے طبی تجربات کر رہے ہیں۔ Apigenin، ایک flavonoid، منتخب طور پر ٹیومر کے خلیات کے apoptosis کی حوصلہ افزائی کر سکتا ہے اور GLUT-1 کے اظہار کو روک سکتا ہے۔

مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ ایپیگینن خلیوں میں آٹوفجی کو بھی آمادہ کر سکتا ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ اکیلے ایپیگینن کے مقابلے میں، ایپیگینن اور آٹوفجی انحیبیٹر 3- میتھائل ایڈنائن کا امتزاج ٹیومر سیلز کے اپوپٹوس لیول کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے، جو اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ ایپیگینن اور آٹوفیجی انحیبیٹر کا امتزاج اینٹی ٹیومر کے علاج کی ایک امید افزا حکمت عملی ہو سکتی ہے۔ .

6. خلیوں کی ATP کی کھپت میں اضافہ کریں۔

ریڈیو تھراپی اور کیموتھراپی جیسے ماحولیاتی جھٹکوں سے نمٹنے کے لیے، ٹیومر کے خلیوں کو پیچیدہ فینوٹائپک تبدیلیوں کی توانائی کی طلب کو پورا کرنے کے لیے اپنی اے ٹی پی کی پیداوار کو تناسب میں بڑھانا چاہیے، لیکن اس سے ان کی قابل عملیت بہت کم ہو جائے گی۔ مثال کے طور پر، کچھ ٹیومر سیل کی جھلی میں منشیات کے اخراج کے پمپ کی سطح کو اپ ریگولیٹ کریں گے، لیکن جب ویراپامیل مل کر کام کرتا ہے، تو یہ ٹیومر کے خلیات کی اے ٹی پی کی کھپت کو بڑھا دے گا۔

Verapamil P-glycoprotein پمپ کا ایک غیر کیموتھراپیٹک سبسٹریٹ ہے، جو ATPase سرگرمی کو چالو کر سکتا ہے، جو بہت زیادہ توانائی استعمال کرے گی۔ جب ارتکاز زہریلے سطح سے نیچے ہوتا ہے، تو ویراپامل P-glycoprotein overexpression خلیات کے ملٹی ڈرگ مزاحمتی پمپ فینوٹائپ کو بحال کر سکتا ہے۔ گیٹنبی اور دیگر کا خیال ہے کہ "سپلائی کو کم کرنے اور طلب میں اضافہ" کی یہ علاج حکمت عملی تھیوری میں غیر حساسیت کا اثر پیدا کر سکتی ہے، اس طرح ٹیومر والے چوہوں کی بقا کی شرح کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

7. خوراک سے پیدا ہونے والی توانائی کو کنٹرول کریں۔

کینسر کے مریضوں کے لیے خوراک سے پیدا ہونے والی توانائی کو کنٹرول کرنے کی بنیاد گلوکوز کی مقدار کو کم کرنا اور کیٹوٹک حالت پیدا کرنا ہے۔ توانائی کی محدودیت یا شدید جسمانی ورزش کی حالت میں، فیٹی ایسڈ میٹابولزم کیٹونز پیدا کرے گا، جو ایسٹیل-CoA میں تبدیل ہو جائیں گے اور ٹرائی کاربو آکسیلک ایسڈ سائیکل اور الیکٹران ٹرانسفر چین میں داخل ہوں گے۔

عام خلیے کیٹونز استعمال کر سکتے ہیں، لیکن ٹیومر کے خلیے آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کی خرابی کی وجہ سے کیٹونز استعمال نہیں کر سکتے۔ لہٰذا، خوراک سے پیدا ہونے والی توانائی کا کنٹرول ٹیومر کو مخمصے میں ڈال دے گا: (1) گلائکولائسز کم ہو جائے گا۔ (2) بھوک لگی ٹیومر کے ٹشوز گلوکوز کو کیٹون باڈیز سے تبدیل نہیں کر سکتے۔

Seyfried et al. نے پایا کہ چوہوں میں سیٹو میں ٹرانسپلانٹ کیے گئے گلیوما کی نمو میں رکاوٹ کا تعلق گلوکوز کی سطح میں کمی اور ویوو میں کیٹون باڈی لیول میں اضافے سے تھا۔ Maurer et al. پتہ چلا کہ گلوکوز پر منحصر گلیوما خلیات، سومی نیوران خلیوں کے برعکس، کیٹون مادہ - ہائیڈرو آکسی بیوٹیریٹ استعمال نہیں کر سکتے۔

ابھی تک، خوراک سے پیدا ہونے والی توانائی کی پابندی پر بے ترتیب طبی آزمائش نہیں ہوئی ہے۔ تاہم، دو کیس رپورٹس نے سب کے لیے حوصلہ افزا نتائج لائے ہیں۔ 1995 میں، نیبلنگ اور دیگر نے اطلاع دی کہ جدید مہلک ایسٹروسائٹوما والے بچوں کی بیماری سے پاک ترقی کی مدت جنہوں نے طویل مدتی کیٹوجینک علاج حاصل کیا تھا (یعنی بہت زیادہ چکنائی والا کھانا کھاتے تھے)۔

Seyfried et al. رپورٹ کیا کہ گلیوبلاسٹوما ملٹیفارم کے ساتھ ایک 65-سالہ خاتون مریضہ کو معمول کا علاج دیا گیا تھا، اور ہر روز 600 کیلوریز کیٹوجینک خوراک لازمی تھی۔ اگرچہ 2 ماہ کے علاج کے بعد مریض کا وزن 20 فیصد کم ہو گیا، لیکن خوراک کے علاج کے خاتمے کے بعد 10 ہفتوں کے اندر ٹیومر دوبارہ نہیں آیا۔ ان مثبت تجرباتی نتائج اور مضبوط نظریاتی بنیادوں کے باوجود، فی الحال کوئی معیاری علاج کا منصوبہ نہیں ہے۔

کیچیکسیا کے ساتھ کینسر کے مریضوں کے وزن میں کمی پر غور کرتے ہوئے، کیلوری کی پابندی والی خوراک، ہائپوگلیسیمیا غذا یا کیٹوجینک ڈائیٹ تھراپی کو انجام دینا مشکل لگتا ہے۔ تاہم، کلینکل ٹرائلز کی آفیشل ویب سائٹ کو تلاش کرنے سے، یہ معلوم کیا جا سکتا ہے کہ "کیمو تھراپی کے دوران بار بار گلیوبلاسٹوما کے مریضوں کے لیے کیلوری کی پابندی والی خوراک، کیٹوجینک غذا اور عارضی فاسٹنگ (ERGO2)" کے نام سے ایک بے ترتیب کلینکل ٹرائل کیا جا رہا ہے، اور کم از کم مختلف قسم کے ٹیومر والے مریضوں کے لیے کیٹوجینک غذا پر مشتمل چار مطالعات کلینیکل ٹرائلز کے پہلے مرحلے میں ہیں۔

مستقبل قریب میں، خوراک سے پیدا ہونے والی توانائی پر قابو پانے والی اس تھراپی کی تاثیر ثابت کرنے کے لیے مزید ڈیٹا ہونا چاہیے، یا تو اکیلے یا دوسرے علاج کے ساتھ۔

8. امیجنگ ایپلی کیشنز

دو بائیو مارکر ہیں جو ٹیومر کی ATP پیداوار کی نشاندہی کر سکتے ہیں، وہ ہیں 2-[18F] فلورو-2-ڈیوکسی-گلوکوز (FDG) اور Tc-technetium-methoxyisobutyl (Tc-Sestamibi)۔ پی ای ٹی سکیننگ طویل عرصے سے مہلک ٹیومر کے لیے ٹیومر اسکریننگ کا اہم ذریعہ رہا ہے۔

Tc-MIBI P-glycoprotein پمپ سسٹم (P-gp) اور ملٹی ڈرگ ریزسٹنس پروٹین (MRP) کا سبسٹریٹ ہے۔ یہ نہ صرف منشیات کے بہاؤ کے پمپوں کی کام کرنے کی حالت کو ظاہر کر سکتا ہے (Tc-MIBI کی کلیئرنس کی تیز رفتار، منشیات کے بہاؤ کے پمپوں کی ارتکاز کی سطح اتنی ہی زیادہ اور اس کے برعکس)، بلکہ ان پمپوں کے ATP ٹرن اوور کی شرح کو بھی بڑھا سکتا ہے، جو علاج اور تشخیص کو ممکن بناتا ہے۔ یہ تشخیص اور علاج کی حکمت عملی طبی مشق کے دوسرے مرحلے میں داخل ہو چکی ہے۔ نظریاتی طور پر، PET اور Tc-MIBI کراس لنکنگ کے ذریعے ٹیومر سیلز کی ATP حیثیت کو حقیقی وقت میں مانیٹر کیا جا سکتا ہے۔

9. نتیجہ

مجرمانہ تنظیموں اور دہشت گردوں دونوں کو مجرمانہ کارروائیوں کو انجام دینے کے لیے مالی امداد پر انحصار کرنے کی ضرورت ہے، اور قانون نافذ کرنے والے اداروں کے لیے فنڈز کا ذریعہ ان مجرمانہ تنظیموں کے خلاف کریک ڈاؤن اور ان کو منتشر کرنے کا نقطہ آغاز ہے۔ اسی طرح، اے ٹی پی اور این اے ڈی ایچ، بطور سیل انرجی اور ریڈوکس کرنسی، ٹیومر کی موجودگی، نشوونما، حملے اور میٹاسٹیسیس میں اہم کردار ادا کرتے ہیں، جو ٹیومر کی مہلک کمزوری ہے۔

مجرمانہ تنظیمیں متنوع سرمایہ کاری کرنے کی صلاحیت رکھتی ہیں۔ جب ایک اکاؤنٹ منجمد ہوجاتا ہے، تو وہ دوسرے اکاؤنٹس کے فنڈز کو چالو کرسکتے ہیں۔ مجرمانہ تنظیموں سے مختلف، ٹیومر ATP کا "پروڈیوسر" گلائکولیس/گلوٹامین میٹابولزم میں انتہائی ناکارہ ہے۔ اس کے علاوہ، غیر مہمان ہائپوکسیا اور تیزابی مائیکرو ماحولیات صرف ٹیومر کے خلیوں کو کیموتھراپی کے خلاف مزاحمت فراہم کرتے ہیں، اور انہیں آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کی وجہ سے ہونے والے توانائی کے نقصان کو پورا کرنے کے لیے گلائکولائسز کی سطح کو بہتر بنانے پر مجبور کرتے ہیں۔

ایسا لگتا ہے کہ کینسر توانائی سے ملعون ہے، جو ٹیومر میٹابولزم کو بہت نازک بنا دیتا ہے۔ پائیدار حاصل شدہ منشیات کے خلاف مزاحمت کے لیے، طلب اور رسد کے متعلقہ ماحول سے مماثل ہونا ضروری ہے۔ ایک بار جب ٹیومر کے خلیوں میں اے ٹی پی کی فراہمی ناکافی ہو جاتی ہے، تو کم پیداوری ایک مکمل مہلک نقطہ بن جاتی ہے، جو خلیوں میں "بھوک" کے ماحول کو مزید بگاڑ دے گی۔

دیگر بیماریوں کی طرح، ٹیومر کا علاج انفرادی جین کی تبدیلی پر مبنی ہے. تاہم، انفرادی علاج کرتے وقت، ہم توانائی کی محدودیت کے علاج کے خیال کو نظر انداز نہیں کر سکتے۔ ٹیلیولوجیکل طرز فکر کے مطابق، ٹیومر خلیوں کے وجود کی وجہ بقا ہے، جس میں خلیات کی توانائی کی طلب، حیاتیاتی ترکیب کی ضروریات کو پورا کرنے اور خلیات کی ریڈوکس حالت کو برقرار رکھنے کے لیے ATP کی فوری فراہمی کی ضرورت ہوتی ہے۔

کلاسیکی ٹیوموریجینک سگنلنگ پاتھ ویز عام طور پر میٹابولک پاتھ ویز، جیسے PI3K/AKT اور mTOR پاتھ ویز سے جڑے ہوتے ہیں، جو بایو سنتھیسز اور سیل کے پھیلاؤ کو براہ راست یا بالواسطہ طور پر فروغ دیتے ہیں، اور آخر میں ایک نیا تصور پیدا کرتے ہیں: سگنل پاتھ وے کی روک تھام اور توانائی کی پابندی کی مشترکہ حکمت عملی۔

مائیکرو اکنامکس کا خیال ہے کہ اگر کسی مخصوص وسائل کی کل طلب رسد سے زیادہ ہو جائے تو قلت پیدا ہو جائے گی، اور اگر یہ کمی آفاقی اور دائمی ہو تو مشترکہ نتائج پورے معاشی نظام میں پھیل جائیں گے۔ اسی طرح، اگر خلیوں میں اے ٹی پی کی سطح منشیات کی کارروائی یا خوراک کے کنٹرول کی وجہ سے ناکافی ہے، تو توانائی کے دباؤ سے پیدا ہونے والا ٹیومر خلیوں کو اے ٹی پی کو ان جگہوں پر دوبارہ تقسیم کرنے پر مجبور کرتا ہے جہاں اس کی سب سے زیادہ ضرورت ہوتی ہے، جیسے کہ بقا۔

یہ دوبارہ تقسیم دیگر توانائی سے بھرپور سیل کی سرگرمیوں میں رکاوٹ کا باعث بنے گی، جیسے کہ اے ٹی پی سے چلنے والی دوائیوں کے بہاؤ پمپ یا ٹیومر کو دبانے والے جینز کی ایپی جینیٹک خاموشی۔ ان توانائی سے بھرپور سیل کی سرگرمیوں کو روکنا ٹیومر کے خلیوں کی کیموتھراپی اور ریڈیو تھراپی کے لیے حساسیت کو بہتر بنا سکتا ہے۔ اس وجہ سے، جو اس مقالے کی بنیادی دلیل ہے، توانائی کی پابندی علاج میں ایک قابل عمل حکمت عملی ہے، خاص طور پر جب اسے علاج کے دیگر طریقوں کے ساتھ ملایا جائے۔

پہلے سے منشیات کے خلاف مزاحمت کرنے والے ٹیومر کے خلیوں کو نئی کیمو حساسیت دینے سے ٹیومر کے علاج میں ہندسی تبدیلیاں آ سکتی ہیں، لکیری مسلسل تھراپی سے لے کر لوپ ریڈیو تھراپی/کیموتھراپی دوبارہ مداخلت تک، جو ٹیومر کے مریضوں کی بقا کی مجموعی شرح کو نمایاں طور پر بہتر کر سکتی ہے اور کینسر کو ایک عام دائمی بیماری میں تبدیل کر سکتی ہے۔ بیماری۔

مثالی طور پر، امتزاج تھراپی اور نان اوورلیپنگ تھراپی میں گلائکولیسس، پینٹوز فاسفیٹ پاتھ وے، گلوٹامین میٹابولزم، آٹوفجی اور نان کیموتھراپی کی حکمت عملی (جیسے ویراپامل، جو توانائی کی شدت والے MDR-ثالثی کو بڑھا سکتی ہے)، اور یہ ATP ٹرن اوور کو روکنے کے لیے دوائیں شامل ہو سکتی ہیں۔ حکمت عملیوں کو براہ راست اے ٹی پی کی پیداوار پر نشانہ بنایا جاتا ہے، جو پیدا کرے گا۔ بہترین اور مؤثر علاج کے نتائج.

اے ٹی پی وہ فلکرم ہے جس کے گرد پورا ٹیومر "معاشی نظام" چلتا ہے۔ ایک لیور کے طور پر، اینٹی انرجی تھراپی کی حکمت عملی ٹیومر کے "معاشی نظام" کو بھڑکا سکتی ہے اور موجودہ ٹیومر تھراپی کی حکمت عملی کو معمول پر لا سکتی ہے۔