جانز ہاپکنز یونیورسٹی سکول آف میڈیسن کے جوناتھن ڈی پاول کی ٹیم نے سائنس کے اعلیٰ جریدے میں اہم تحقیقی نتائج شائع کیے۔ انہوں نے پایا کہ JHU083، ایک چھوٹا مالیکیولر کمپاؤنڈ جو گلوٹامین میٹابولزم کو روکتا ہے، ٹیومر میٹابولزم میں خلل ڈال سکتا ہے، ٹیومر کے "واربرگ اثر کو مفلوج کر سکتا ہے"، ٹیومر کے مائیکرو ماحولیات کے ہائپوکسیا، تیزابیت اور غذائیت کو ریورس کر سکتا ہے، اور ٹیومر مائکرو ماحولیات کی مدافعتی صلاحیت کو دور کر سکتا ہے۔
اس کے علاوہ، یہ چھوٹا مالیکیول ٹی سیلز کے میٹابولک موڈ کو دوبارہ پروگرام کر سکتا ہے، ٹی سیلز کو براہ راست فعال کر سکتا ہے (جی ہاں، براہ راست، بغیر ٹیومر کے محرک کے)، ٹی سیلز کو زیادہ دیر تک زندہ کر سکتا ہے اور میموری ٹی سیلز کی تشکیل کو فروغ دیتا ہے۔ دوسرے لفظوں میں، JHU083 میں ٹیومر مائکرو ماحولیات کو تباہ کرنے اور مدافعتی نظام کو فعال کرنے کا کام ہے۔ اسے مزید واضح کرنے کے لیے، JHU083 نہ صرف ٹیومر کی مدافعتی چوکی روکنے والوں کے خلاف مزاحمت کو توڑ سکتا ہے، بلکہ کینسر کے خلیات کو اپنی طاقت سے مارنے کے لیے ٹی سیلز کو بھی متحرک کر سکتا ہے۔
مصنف کی رائے میں، یہ مطالعہ کینسر کے خلیوں اور ٹی خلیوں کے درمیان میٹابولک پلاسٹکٹی میں بہت بڑا فرق ظاہر کرتا ہے۔
مصنف نے اس علاج کو غیر ملکی نام "میٹابولک چیک پوائنٹ" روکنے والا بھی دیا۔
تو یہ میٹابولک چیک پوائنٹ روکنے والا کیسے پیدا ہوا؟ اینٹی کینسر اثر کیا ہے؟ اس کے پیچھے جادوئی طریقہ کار کیا ہے؟
اگر ٹیومر ایک بری قلعہ ہے، تو مائکرو ماحولیات اس کی کھائی ہے۔
کم آکسیجن، تیزابیت اور غذائی اجزاء کی کمی کے ساتھ ٹیومر مائکرو ماحولیات ٹیومر کے لیے ایک آزاد اور بے لگام جگہ ہے، لیکن مدافعتی خلیوں کے لیے ایک بنجر جگہ ہے۔
بہت سے مریضوں کے لیے امیونو تھراپی غیر موثر ہے، اور ٹیومر مائکرو ماحولیات "ناگزیر" ہے۔
ٹیومر مائکرو ماحولیات کی تشکیل ٹیومر کے خصوصی میٹابولک موڈ پر منحصر ہے، جسے "واربرگ اثر" بھی کہا جاتا ہے۔
ایک جملے میں خلاصہ یہ ہے کہ: ٹیومر کے خصوصی میٹابولک موڈ نے ٹیومر مائکرو ماحولیات کی شکل دی ہے جو ٹیومر کی نشوونما کو فروغ دے سکتا ہے اور مدافعتی نظام کو روک سکتا ہے۔
ٹیومر میٹابولزم کا مقصد ٹیومر کو ختم کرنے کا ایک اہم طریقہ ہے۔
واربرگ کے غیر معمولی ٹیومر میٹابولزم کو دریافت کرنے کے بعد اس طریقہ کار کے بارے میں سائنسدانوں کو سوچنا چاہیے تھا۔
سائنس دانوں نے دیکھا ہے کہ چونکہ گلوکوز کو ٹیومر میں گلائکولائسز کے ذریعے لییکٹک ایسڈ میں میٹابولائز کیا جاتا ہے، اس لیے گلوٹامین ٹرائی کاربو آکسیلک ایسڈ کی گردش کو فروغ دے سکتی ہے اور میٹابولک انٹرمیڈیٹس پیدا کر سکتی ہے، جو لپڈس، پروٹین، نیوکلک ایسڈز اور دیگر مادوں کی ترکیب کے لیے استعمال کیے جا سکتے ہیں جو سیل کی نشوونما کے لیے ضروری ہیں۔ اور پھیلاؤ.
لہذا، بہت سے سائنس دانوں کا قیاس ہے کہ گلوٹامین میٹابولزم کو مسدود کرنا ٹیومر کی نشوونما کو روک سکتا ہے اور یہاں تک کہ مدافعتی نظام پر ٹیومر کو دبانے سے بھی نجات دلا سکتا ہے۔ پہلی چیز جس کے بارے میں ہر کوئی سوچتا ہے وہ ہے گلوٹامینیز حاصل کرنا، لیکن بدقسمتی سے اس کا اثر بہت اچھا نہیں ہے۔ چونکہ ٹیومر جو تیار ہو رہے ہیں ہمیشہ اس ہدف کو نظرانداز کریں گے، اس لیے مزاحم ہونا آسان ہے۔
واحد طریقہ یہ ہے کہ گلوٹامین میٹابولزم کو مکمل طور پر روکا جائے، یعنی بیک وقت گلوٹامین میٹابولزم سے متعلق مختلف قسم کے خامروں کو روکنا۔ DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucine) ایک ایسا مرکب ہے۔
بدقسمتی سے، اگرچہ DON غیر معمولی اینٹی ٹیومر اثر دکھاتا ہے، اس کا زہریلا پن ناقابل برداشت ہے۔ سب کے بعد، ٹیومر کا میٹابولک موڈ بہت سی جگہوں پر عام خلیوں جیسا ہی ہوتا ہے۔
DON کے نظامی زہریلے پن سے بچنے کے لیے، پاول ٹیم نے DON میں کچھ تبدیلیاں کیں اور اسے "prodrug" میں تبدیل کر دیا۔ اس "پروڈرگ" کو ٹیومر مائکرو ماحولیات میں داخل ہونے کی ضرورت ہے اور اسے واپس DON میں تبدیل کرنے سے پہلے خصوصی انزائمز کے ذریعہ علاج کیا جانا چاہئے، جو گلوٹامین میٹابولک پاتھ وے انابیٹرز کی زہریلا کو کم کر سکتا ہے۔
اس طرح JHU083 پیدا ہوا۔
نظریاتی طور پر، اس ڈیزائن کے ساتھ کچھ بھی غلط نہیں ہے. JHU083 کا کینسر مخالف اثر کیا ہے؟ کیا واقعی کوئی ضمنی اثرات نہیں ہیں؟
پاول کی ٹیم نے چار کینسر سیل لائنوں میں گہرائی سے تحقیق کی: بڑی آنت کا کینسر MC38، لیمفوما EL-4، بڑی آنت کا کینسر CT26 اور میلانوما B16۔ چوہوں میں چار قسم کے کینسر کے خلیات کو ٹیکہ لگانے کے بعد، JHU083 کو انجیکشن لگانے سے کینسر کے خلاف اچھا اثر پڑتا ہے، اور ہر قسم کے چوہوں کی بقا کی شرح نمایاں طور پر بہتر ہوتی ہے۔ اور کینسر مخالف اثر بہت دیرپا ہے (براہ کرم خاموشی سے یاد رکھیں)۔
میٹابولک تجزیہ کے ذریعے، محققین نے پایا کہ JHU083، ایک گلوٹامین میٹابولک انحیبیٹر، ٹرائی کاربو آکسیلک ایسڈ سائیکل اور گلائکولائسز کے ذریعے گلوکوز میٹابولزم کو روکتا ہے۔
نہ صرف عام میٹابولزم انتشار کا شکار ہے بلکہ ٹیومر پر منحصر "واربرگ اثر" بھی مفلوج ہے۔
اس کے بعد، ٹیومر میں گلوٹامین اور گلوکوز کے مواد میں نمایاں اضافہ ہوا، اور ٹیومر کی ہائپوکسیا حالت میں بھی نمایاں بہتری آئی۔ JHU083 نے نہ صرف ٹیومر کی توانائی کو کاٹ دیا بلکہ ٹیومر کے مائیکرو ماحولیات کو بھی تبدیل کر دیا، "بانجھ" زمین کو "امیر" زمین میں تبدیل کر دیا۔
چونکہ JHU083 نے ٹیومر مائیکرو ماحولیات کو بہتر کیا ہے، اس لیے پہلی ایپلی کیشن جس کے بارے میں محققین سوچتے ہیں وہ قدرتی طور پر ہے: مشترکہ امیونو تھراپی! !
مندرجہ بالا نتائج سے، JHU083 یقینی طور پر امیونو تھراپی کے اثر کو بہتر بنا سکتا ہے، اور ہو سکتا ہے کہ یہ ٹیومر کی امیونو تھراپی کے لیے منشیات کی مزاحمت کو بھی دور کر سکے۔
محققین نے MC38 کا انتخاب کرنے میں ہچکچاہٹ محسوس نہیں کی جو PD-1 inhibitor کے خلاف مزاحم تھا۔
تاہم اس وقت انتظامیہ کے انداز نے محققین کو تذبذب کا شکار کر دیا۔ کیا اس کا انتظام ایک ساتھ کرنا ہے، یا JHU083 کو پہلے استعمال کیا جانا چاہئے اور پھر PD-1 inhibitor؟ سب کے بعد، ٹی خلیوں کا میٹابولک عمل کینسر کے خلیوں سے بھی جڑا ہوا ہے۔ ہو سکتا ہے، PD-1 روکنے والے ٹی سیلز کو JHU083 نے دوبارہ مکمل طور پر ہلاک کر دیا۔
چنانچہ انہوں نے انتظامیہ کے دونوں طریقے آزمائے۔ اندازہ لگائیں کہ نتیجہ کیا نکلتا ہے۔
محققین کو حیران کر دیا۔
کسی بھی صورت میں، یہ غیر متوقع تھا کہ JHU083 اور PD-1 inhibitor کا ایک ہی وقت میں انتظام کرنے پر بہترین اثر ہوتا ہے۔ جب JHU083 اور PD-1 inhibitor کو ایک ساتھ استعمال کیا گیا تو MC38 کے ساتھ ٹیکے لگائے گئے چوہوں کی مکمل معافی کی شرح 100% کے قریب تھی۔
اس نتیجے سے محققین کو ایک غیر متوقع دریافت ہوئی ہے، حالانکہ گلوٹامین میٹابولزم لیمفوسائٹس کے پھیلاؤ کو فروغ دے گا اور لیمفوسائٹس کی سرگرمی کو بڑھا دے گا۔ لیکن اب ایسا لگتا ہے کہ گلوٹامین میٹابولزم کو روکنا نہ صرف مدافعتی خلیوں پر منفی اثر ڈالے گا بلکہ مدافعتی خلیوں کے کام میں بھی اضافہ کرے گا۔ پہلے پائے جانے والے JHU083 سنگل ڈرگ تھراپی کے ساتھ مل کر، چوہوں کو دیرپا اینٹی ٹیومر اثر ملے گا۔
یہ سب اس بات کی نشاندہی کرتے ہیں کہ JHU083 اب بھی ایک امیونو تھراپی کی دوا ہو سکتی ہے۔
محققین نے جلد ہی چوہوں میں اس کی تصدیق کی۔ مزید یہ کہ JHU083 کی اینٹی ٹیومر سرگرمی مکمل طور پر CD8+ T خلیات پر منحصر ہے۔ دوسرے الفاظ میں، JHU083 صرف ٹیومر اور ٹی سیلز کے میٹابولزم کو متاثر کرکے مدافعتی نظام کی کینسر مخالف صلاحیت کو بڑھاتا ہے۔
تو JHU083 نے CD8+ T خلیات میں کیا تبدیلیاں کیں؟
سب سے پہلے، پاول کی ٹیم نے تصدیق کی کہ ٹیومر میں CD8+ T خلیات کی دراندازی JHU083 کے علاج کے بعد بڑھ گئی، جو ٹیومر کے مائیکرو ماحولیات میں بہتری کا نتیجہ ہونا چاہیے۔ مزید یہ کہ ان ٹیومر میں گھسنے والے ٹی خلیوں میں، زیادہ اینٹیجن مخصوص ہیں۔
پھر، انہوں نے JHU083 کے ساتھ علاج کیے گئے چوہوں اور JHU083 کے ساتھ علاج نہ کیے جانے والے چوہوں سے CD8+ ٹیومر میں گھسنے والے ٹی سیلز کو الگ کیا۔ پھر میں نے آر این اے کی ترتیب کی۔ معلوم ہوا کہ ان کے درمیان 4313 جینز کے اظہار میں نمایاں فرق تھا۔
محتاط تجزیہ کے بعد، یہ معلوم کرنا آسان ہے کہ JHU083 کے ساتھ علاج کیے جانے والے چوہوں میں CD8+ ٹیومر کے ٹی سیلز کا ٹرانسکرپٹوم بڑھے ہوئے پھیلاؤ، بڑھی ہوئی اینٹی کینسر سرگرمی اور عدم تھکن کی خصوصیات کو ظاہر کرتا ہے۔ اس کے علاوہ، PD-1 اور LAG-3 مدافعتی چوکیوں میں دوہرے مثبت T خلیات کا تناسب کم ہے، IFN میں اضافہ ہوا ہے، اور کینسر مخالف مادے جیسے گرینزائم B اور IL-2 بڑھا رہے ہیں. اس کے علاوہ، محققین نے یہ بھی دیکھا کہ طویل عرصے تک یاد رکھنے والے ٹی سیلز سے متعلق جینز کے اظہار میں اضافہ ہوا، جب کہ apoptosis سے متعلق جینز کے اظہار میں نمایاں کمی واقع ہوئی۔
محققین کے لیے حیرت کی بات یہ ہے کہ JHU083 ٹی سیلز کو فعال کر سکتا ہے تاکہ ٹیومر سیلز کی غیر موجودگی میں بھی مندرجہ بالا زیادہ تر رد عمل پیدا کر سکیں۔ یہ ٹیومر کے خلیوں کے محرک پر منحصر نہیں ہے۔ یہ مکمل طور پر آزاد ہے۔
مذکورہ بالا تحقیقی نتائج درحقیقت بہت ہی دلچسپ ہیں۔ بہر حال، ہمیں ایک ایسی دوا ملی ہے جو ٹیومر کے مائیکرو ماحولیات کو تباہ کر سکتی ہے اور ٹی خلیوں کے کینسر مخالف اثر کو بڑھا سکتی ہے۔
تاہم مذکورہ تحقیقی نتائج کو دیکھ کر محققین کے ذہنوں میں ایک بڑا سوال ابھرتا ہے۔
JHU083 اپنا کردار ادا کرنے کا طریقہ میٹابولزم کو متاثر کرتا ہے، تو کینسر کے خلیات اور ٹی سیلز پر اس کا اثر اتنا مختلف کیوں ہے؟
اس مسئلے کو حل کرنے کے لیے محققین نے انتہائی پیچیدہ تجربات کیے۔ مجھے ڈر ہے کہ تجرباتی عمل کو واضح طور پر بیان کرنے کے لیے مجھے 2000 الفاظ کی ضرورت ہے، اس لیے میں یہاں تحقیقی عمل کو چھوڑ دوں گا اور صرف نتیجہ کہوں گا۔
نتیجہ یہ ہے کہ کینسر کے خلیوں کے لیے، گلائکولیسس، آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن اور گلوٹامین میٹابولزم کے درمیان انحصار میں پلاسٹکٹی کی شدید کمی ہے۔ جب تک یہ گڑبڑ ہے، یہ مکمل طور پر ختم ہو جائے گا. کیا یہ تھوڑا سا غنڈہ نہیں ہے؟ اگر ایک جگہ افراتفری ہے تو وہ مکمل طور پر افراتفری کا شکار ہو جائے گی۔
T خلیات مختلف ہیں، اور ان کی میٹابولک پلاسٹکٹی بہت مضبوط ہے۔ گلوٹامین میٹابولزم بلاک ہونے کے بعد، انکولی میٹابولک ری پروگرامنگ فوری طور پر ہو جائے گی، اس طرح بقا، پھیلاؤ اور انسداد کینسر کی مہارتوں میں اضافہ ہوگا۔
آخر میں، مجھے خلاصہ کرنے دو.
اس بار، پاول ٹیم نے ایک چھوٹی مالیکیول دوا دریافت کی جو نہ صرف ٹیومر کے مائیکرو ماحولیات کو تبدیل کر سکتی ہے بلکہ مدافعتی خلیوں کے کینسر مخالف اثر کو بھی براہ راست بڑھا سکتی ہے۔ ہم کہہ سکتے ہیں کہ یہ ایک امیونو تھراپی ہے، اور اس میں ٹیومر مائکرو ماحولیات کو تبدیل کرنے کی صلاحیت ہے۔